COS’E’ LA SINDROME DEL QT LUNGO?

La Sindrome del QT Lungo (LQTS) è un disordine del sistema elettrico del cuore. Tale sistema è responsabile della genesi del battito cardiaco che consta di due fasi: l’ingresso di una corrente di SODIO nel cuore, che avvia il battito cardiaco e l’uscita di una corrente di POTASSIO, che riporta il cuore in condizioni di riposo. La LQTS si verifica quando vi sono alterazioni in queste correnti di ioni e, pertanto, il tempo richiesto alla componente elettrica del cuore per ritornare a riposo maggiore del normale. L’abnorme durata di quest’ultima fase si presenta all’elettrocardiogramma (ECG) con un prolungamento dell’intervallo QT (uno degli intervalli di tempo dell’ECG): da ciò nasce il nome di Sindrome del QT Lungo.

La LQTS può essere ereditaria o acquisita; in entrambi i casi i pazienti affetti sono predisposti ad improvvisa insorgenza di aritmie ventricolari pericolose (tipica è la torsione di punta) che si possono manifestare come episodi sincopali o, nei casi più gravi possono causare morte improvvisa da arresto cardiaco.

LQTS EREDITARIA:

E’ causata da mutazioni (cioè difetti genetici) di alcuni geni che codificano (cioè producono) per proteine costituenti i canali ionici: piccoli pori nella membrana delle cellule cardiache responsabili dell’attivazione elettrica. Attraverso questi canali ha luogo un flusso di ioni potassio, sodio, cloro e calcio; ogni ione è in grado di attraversare un solo tipo di canali ionici, pertanto i canali sono specifici per ciascuno ione. Le mutazioni a carico dei geni preposti alla formazione dei canali ionici, producono delle proteine alterate e, quindi, dei canali che non trasportano correttamente l’elettricità cardiaca.  I difetti di propagazione dell’impulso elettrico si possono leggere sull’elettrocardiogramma (prolungamento dell’intervallo QT) e possono far nascere aritmie cardiache. Esistono due varianti di LQTS ereditaria: la Sindrome di Romano-Ward, caratterizzata dalle alterazioni cardiache precedentemente illustrate, e la Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen in cui ai difetti cardiaci si associa la presenza di sordità congenita.

QUAL’E’ LA PREVALENZA DELLA SINDROME DEL QT LUNGO?

L’incidenza della LQTS non è conosciuta con esattezza, ma si stima attualmente che sia presente in circa 1 persona su 5000 e che sia la causa di 3.000/4.000 morti improvvise in bambini ed adulti ogni anno negli Stati Uniti. Se tale incidenza fosse confermata si potrebbe affermare che circa 250.000 persone nel mondo sono affette da LQTS. In base a questa stima risulta che la LQTS non è una patologia rara come affermato da alcuni autori in passato ed, in alcuni casi, anche recentemente.

La malattia colpisce indifferentemente tutte le razze ed i gruppi etnici; non è noto, attualmente, se vi sia correlazione tra la differenza di razza e la presenza di mutazioni diverse. La maggior parte dei pazienti presenta la variante Romano-Ward, mentre la forma descritta da Jervell e Lange-Nielsen è più rara.

COME VIENE DIAGNOSTICATA LA SINDROME?

Il presentarsi di un episodio sincopale, di un arresto cardiaco o di una morte improvvisa in una persona giovane è, in genere il primo elemento che deve far sospettare una LQTS; per questo motivo tutti i giovani che presentino uno dei suddetti episodi devono essere sottoposti a controlli cardiologici accurati. La descrizione dell’episodio è molto importante. Le patologie che bisogna distinguere dalla LQTS includono la sincope cosiddetta vaso-vagale (sincope su base neurogena o neurocardiogena, di solito benigna) e l’attacco epilettico. Talvolta, comunque, è difficile escludere queste cause solo in base al racconto dell’episodio, in particolare se nessuno ha assistito all’evento e se il paziente non ne ricorda i dettagli. La diagnosi viene, nei casi tipici, posta in base all’analisi dell’elettrocardiogramma. Essendo la LQTS una malattia genetica, in genere uno dei genitori e, talvolta uno o più fratelli possono essere affetti; è perciò necessaria una valutazione completa dei familiari del probando

(prima persona della famiglia che giunge all’attenzione del centro). All’ECG possono essere rilevati: intervallo QT prolungato e modificazioni della morfologia dell’onda T. Per una misurazione corretta, l’intervallo QT deve essere corretto per la frequenza cardiaca alla quale è stato registrato l’elettrocardiogramma. Si definisce così il QTc (= QT corretto) che viene considerato normale nei soggetti di sesso maschile se è inferiore a 440  msec, mentre per una donna deve essere inferiore a 460 msec. In alcuni casi, il solo ECG basale non è sufficiente per porre diagnosi. Allora sono di grande aiuto un ECG registrato durante sforzo ed un ECG dinamico Holter per 24 ore. Infine è importante ricordare che circa il 20% dei portatori di un difetto genetico non mostra un prolungamento dell’intervallo QT. Questi individui, detti portatori silenti, possono trasmettere la malattia e, anche se in genere sono considerati a rischio più basso di avere manifestazioni gravi, sono comunque predisposti a tali aritmie in determinate condizioni (ad esempio durante la concomitante assunzioni di farmaci che prolungano il QT). Solo l’identificazione del difetto genetico è in grado di identificare correttamente i portatori silenti. L’analisi genetica diverrà, probabilmente, il principale mezzo di diagnosi della LQTS in un futuro prossimo.

Attualmente non è ancora utilizzabile come test di massa perché solo pochi laboratori al mondo sono in grado di attuare tali analisi ed i tempi tecnici sono spesso lunghi. D’altro canto mentre un test che risulta positivo è diagnostico e di grande utilità, un risultato negativo non dà informazioni utili perché non permette l’esclusione della LQTS. Questo si verifica perché non tutti i geni coinvolti nella patogenesi della LQTS sono stati identificati.

COME VIENE EREDITATA LA SINDROME?

Il termine tecnico utilizzato per descrivere le modalità di trasmissione della malattia è “trasmissione autosomica dominante”. Questo termine indica la probabilità di ereditare il gene mutato è del 50%.

E’ importante ricordare che la malattia non necessariamente si manifesta, con segni clinici o alterazioni dell’ECG, in tutte le persone affette geneticamente.

La sindrome del QT lungo accompagnata da sordità congenita (Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen) è la variante autosomica recessiva della malattia. La sordità si presenta quando entrambi i genitori hanno un gene “malato” (generalmente consanguinei), per esempio tra cugini) ed il figlio riceve il gene patologico da entrambi i genitori. I bambini che presentano l’omozigosi (termine usato per indicare la presenza di questa doppia dose) tendono ad avere una sintomatologia LQTS grave e presentano dalla nascita una sordità marcata. La presenza di sordità grave dalla nascita è un utile elemento diagnostico, mentre una sordità che compare nella tarda infanzia o in età adulta non è suggestiva per una sindrome di Jervell e Lange-Nielsen. D’altra parta i portatori di un solo gene difettivo presentano manifestazioni molto lievi a livello cardiaco o non manifestano affatto la malattia.

L’ANALISI GENETICA NEI PAZIENTI CON SINDROME DEL QT LUNGO.

Sono stati sinora individuati quattro geni coinvolti nella patogenesi della LQTS e su di essi sono state identificate centinaia di mutazioni diverse (http://pc4.fsm.it:817cardmoc); i geni sono: KCNQ1, sul cromosoma 11(LQT1); KCNH2, sul cromosoma 7 (LQT2); SCN5A sul cromosoma 3; e KCNE1(LQT5) e KCNE2 (LQT6) sul cromosoma 2. Molto recentemente è stato identificato un nuovo gene (ANK2) responsabile di una forma particolare di sindrome del QT lungo associata ad aritmie atriali (fibrillazione atriale). Una sola famiglia è stata fino ad ora identificata e si ritiene che questa variante genetica sia estremamente rara.

Tabella: I geni della LQTS

*Questo numero identifica in modo unico la malattia nel database internazionale delle malattie genetiche OMIM (= Online Mendellian Inheritance in Man – Sito Online sulle Malattie ad eredità mendeliana).

QUALI SONO I SINTOMI DELLA LQTS?

Le manifestazioni più frequenti sono una perdita improvvisa di conoscenza (definita nel linguaggio medico sincope), l’arresto cardiaco o la morte improvvisa. Più frequentemente questi episodi si manifestano durante attività fisica o per emozioni improvvise (paura, spavento, sorpresa, risveglio improvviso al suono di una sveglia). Sincopi e morte improvvisa a riposo o nel sonno avvengono più raramente. Nella maggior parte dei casi la perdita di coscienza è immediata, senza sintomi premonitori; per tali motivi i pazienti rischiano, cadendo, di subire dei traumi. La presenza di palpitazioni e di sensazione di mancamento possono essere segni di un’aritmia che si risolve spontaneamente. I sintomi si presentano tipicamente durante l’età infantile o nell’adolescenza, raggiungendo la massima incidenza dall’adolescenza ai vent’anni, ma la loro comparsa può avvenire a qualsiasi età, dai primi giorni di vita all’età adulta. E’ fondamentale sottolineare che più di un terzo degli individui affetti da LQTS non presentano alcuna sintomatologia per tutta la vita, perciò la mancanza di sintomi non esclude a priori la diagnosi di LQTS. Inoltre un buon numero di pazienti presenta solo uno o rari episodi sincopali nell’infanzia che non si ripetono più in età adulta.

CAUSE CHE PIU’ FREQUENTEMENTE SCATENANO I SINTOMI

Come già sottolineato, l’attività fisica e gli stress emotivi sono frequentemente causa scatenante gli episodi sincopali. Qualsiasi tipo di attività fisica come il nuoto, la corsa o altri sport possono scatenare gli episodi sincopali, così come il trasalire a causa del suono della sveglia, di un rumore forte, di un allarme o dello squillo del telefono. I sintomi possono anche presentarsi a causa di un’emozione come durante un esame o per paura, rabbia oppure durante il pianto. Più rare sono le sincopi a riposo o al risveglio; una minoranza dei casi di morti improvvise si verifica nel sonno. Recentemente, è stato dimostrato come, sulla base della  durata dell’intervallo QT e del difetto genetico è possibile identificare i pazienti a più alto rischio di eventi cardiaci (figura). Questo studio ha dimostrato come l’analisi genetica nella LQTS rivesta un’importanza particolare anche per la gestione clinica e terapeutica.
	I geni della sindrome del QT lungo, con l’eccezione del gene ANK2, producono delle proteine che si collocano a cavallo della membrana esterna delle cellule del cuore e controllano gli scambi ionici (principalmente sodio e potassio) tra l’interno e l’esterno delle cellule. E’ proprio questo scambio di ioni che determina l’attività elettrica del cuore, il cosiddetto potenziale d’azione. La presenza di un difetto genetico determina un’anomalia di tali scambi ionici e quindi l’alterazione dell’elettrocardiogramma (che registra l’attività elettrica del cuore).

QUAL’E’ LA TERAPIA DELLA LQTS?

I farmaci betabloccanti sono il cardine della terapia, e ciò risulta a tutt’oggi valido per un grande numero di pazienti. Si ritiene che tali farmaci siano efficaci nella prevenzione dei sintomi e della morte improvvisa in circa l’80-90 % dei pazienti. I betabloccanti non accorciano l’intervallo QT, ma vengono somministrati allo scopo di rallentare il battito cardiaco, diminuendo, così, il rischio che si scatenino aritmie. Il dosaggio deve essere gradualmente adeguato agli aumenti di peso nei bambini e comunque la terapia va sempre individualizzata sotto la guida di un cardiologo esperto della patologia.

E’ fondamentale la collaborazione del paziente che deve assumere i farmaci quotidianamente: si tratta infatti di farmaci che non portano alla guarigione della malattia, ma che proteggono da eventi aritmici solo finché vengono assunti; il loro effetto scompare entro uno, al massimo due giorni dall’interruzione dell’assunzione. Nei pazienti trattati la maggior parte delle ricomparse dei sintomi sembrano dovute alla dimenticanza di una o più dosi del farmaco.

Nei casi in cui la terapia con beta bloccanti non sia sufficiente a controllare i sintomi, è possibile pensare ad un intervento chirurgico (simpaticectomia cardiaca sinistra), finalizzata ad interrompere i nervi che portano al cuore lo stimolo adrenergico in risposta alle situazioni di stress emotivo acuto.

Tra gli altri interventi terapeutici possibili vi è l’applicazione di un pace-maker per evitare pause cardiache che possono scatenare aritmie pericolose, e l’applicazione di un defibrillatore impiantabile (ICD).

Per tutte le persone affette da LQTS, anche per quelle affette solo geneticamente (cioè senza segni all’ECG e senza sintomi) è necessario evitare l’assunzione dei farmaci che causano prolungamento dell’intervallo QT, tenendo conto che alcuni di questi farmaci sono di ampio utilizzo (vedi anche www.qtdrugs.org). E’ necessario, inoltre, evitare un abbassamento dei livelli plasmatici di potassio che si può verificare in caso di assunzione di diuretici, sudorazione profusa, vomito e diarrea persistenti.

Le attuali ricerche cliniche mirano ad individuare nuove terapie efficaci cercando di avvalersi anche delle preziose informazioni che vengono dall’analisi genetica. Tutte queste terapie sono ancora sperimentali e la loro efficacia, benché osservata in alcui casi, non è ancora completamente provata per tutti i pazienti. L’intento della ricerca è quello di promuovere, nel futuro, una terapia specifica che tenga conto non solo del tipo di gene coinvolto, ma addirittura della mutazione del singolo paziente.

L’obiettivo più ambizioso a cui si sta lavorando è quello di sviluppare una “cura” che permetta di correggere il difetto genetico mediane la cosiddetta “terapia biologica delle aritmie” o “terapia genica”.

E’ CONSENTITA LA PRATICA DI ATTIVITA’ FISICA AI PAZIENTI CON LQTS?

COME COMPORTARSI DURANTE LA GRAVIDANZA E QUANDO CI SI DEVE SOTTOPORRE AD INTERVENTI CHIRURGICI?

Sebbene il parto, il travaglio e gli interventi chirurgici in genere siano eventi stressanti sia dal punto di vista fisico che emotivo, non è frequente, per i pazienti affetti da LQTS, manifestare sintomi in tali occasioni. I pazienti affetti da LQTS devono informare il personale curante, perché tutti siano pronti ad affrontare ogni emergenza che si possa presentare e perché venga evitata la somministrazione di farmaci che potrebbero scatenare aritmie gravi. In caso di vomito, diarrea, sudorazione profusa e di somministrazione di diuretici vanno controllati regolarmente i livelli di potassio nel sangue.

Non vi sono controindicazioni assolute alla gravidanza. E’ necessario continuare assiduamente la terapia con beta-bloccanti sia durante la gestazione che nel periodo post-partuum. I primi 12 mesi dopo il parto costituiscono un periodo con una maggiore incidenza di eventi cardiaci.